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Comment savoir ce que ressentent les prématurés?

Ces dernières décennies, les progrès de la science ont bouleversé l’idée que l’on se faisait des bébés prématurés. Une meilleure compréhension des phénomènes épigénétiques a permis d’identifier l’impact à long terme de ce qu’ils vivent dans leurs premières semaines de vie, et en particulier de la douleur. Mais comment repérer, comment mesurer cette douleur, quand les signaux qui la transmettent ne sont pas encore traités par le cerveau?

Friday
12
January 2018
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La médecine néonatale a beaucoup progressé depuis les années 60, et certains de ces progrès ouvrent sur des représentations très différentes de celles qu’on avait auparavant. On sait aujourd’hui que la douleur a des effets à long terme sur le développement du système nerveux central. Et cela joue aussi sur la longévité. Ce qui se passe dans les premières semaines de la vie d’un prématuré peut donc avoir des effets à très long terme. Or chez les prématurés, y compris à 35 semaines, le système de contrôle de la douleur est totalement immature : les signaux nerveux sont bien envoyés, mais ils ne sont pas traités au niveau du cerveau. Les prématurés ne peuvent donc pas pleinement percevoir et encore moins exprimer leur douleur. Mesurer cette douleur est donc capital. L’incubateur du futur mobilisera notamment des caméras thermiques capable d’en détecter les signaux.

Paris Innovation Review – Vous travaillez, parmi de nombreux projets, sur l’incubateur du futur. Est-ce une simple question technologique?

François Jouen – Non, bien sûr, car l’essentiel dans une « isolette » c’est le bébé. Or ce qui motive les travaux sur l’incubateur du futur, c’est d’abord et surtout le fait que la médecine néonatale a beaucoup progressé depuis les années 60, et que certains de ces progrès ouvrent sur des représentations très différentes de celles qu’on avait auparavant.

Un des problèmes sur lesquels nous travaillons en ce moment, c’est la mesure de la douleur chez les prématurés. C’est un point important, et même un point majeur. Il ne s’agit pas seulement de bien-être, ici. On sait aujourd’hui que la douleur a des effets à long terme sur le développement du système nerveux central. Et cela joue aussi sur la longévité. La répétition de stress douloureux chez les petits se traduit par une diminution de la taille des télomères, ces petits morceaux d’ADN situés sur les chromosomes. Or plus vos télomères sont courts, plus votre espérance de vie est courte également. La longueur des télomères est un indicateur de la longévité possible d’un individu. Nous parlons ici de phénomènes épigénétiques : les effets environnementaux peuvent modifier l’expression du gène.

Sans entrer dans les détails, ce qui se passe dans les premières semaines de la vie d’un prématuré peut donc avoir des effets à très long terme.

C’est avec ces enjeux en tête que des collègues pédiatres nous ont demandé de travailler sur la mesure de la douleur. Ils disposent aujourd’hui de systèmes basés sur des réactions comportementales de type émotionnelles, des systèmes qui marchent bien à partir de 35 semaines, où le bébé donne une réponse quasi complète, mais pas sur un bébé né à 29 semaines. À 35 semaines, quand on fait une piqûre au talon, on observe des réactions motrices : plissement du front, des yeux, amplification du sillon naso-labial, ouverture de la bouche, etc. Mais plus on descend dans les âges, moins il y a de réaction motrice, et chez un prématuré de 25 semaines il n’y en a aucune.

La douleur, c’est une construction par le cerveau.

La douleur, c’est une construction par le cerveau. Il y a des récepteurs, mais c’est le cerveau qui va traiter l’information. Les systèmes qui transmettent les influx nerveux sont extrêmement précoces dans le développement embryonnaire. Il y a des discussions dans la littérature, mais autour de 12 à 20 semaines, le système nerveux transmet déjà les influx nociceptifs vers le cerveau. Simplement, celui-ci n’est pas encore capable de traiter cette information. Chez les prématurés, y compris à 35 semaines, le système de contrôle de la douleur est totalement immature. Chez nous, les inter-neurones vont limiter, au niveau périphérique, la transmission des influx nerveux. Mais ce système de régulation ne marche pas chez les prématurés.

Or le « signal » douleur, lui, est bien envoyé par le système nerveux. Premièrement, ce sont des enfants qui sont en hyperalgésie, et deuxièmement, ils vont expérimenter des événement douloureux quasiment en permanence dans un service de soin : par exemple, la peau est très immature – même laver un bébé c’est douloureux pour lui. En conséquence de quoi, on va utiliser des dérivés d’opiacés, qu’on administre quasiment en continu, au point que quand vous avez des enfants qui auront passé plusieurs semaines en soins intensifs, il faut leur faire subir comme une cure de désintoxication à la sortie.

Revenons à la question de la douleur. Comment la mesurer, quand elle n’existe pas encore en tant que telle, au niveau du cerveau?

Pour répondre à cette question, j’ai eu une idée simple, mais un peu risquée, qui a donné lieu à un projet financé par l’ANR. J’ai une formation de psycho-physiologiste, et j’ai repris ce que l’on nous apprenait quand j’étais étudiant : quand vous étudiez la localisation du système nerveux central, les voies nociceptives (la transmission de la douleur) et les voies thermiques sont quasiment les mêmes. Pourquoi ne pas utiliser une caméra thermique ? À l’origine, nous voulions développer une caméra ad hoc avec des ingénieurs, mais finalement nous avons renoncé parce que c’est compliqué et coûteux. Nous avons trouvé une petite caméra fabriquée par des ingénieurs allemands, dans une entreprise qui fait du développement de produits techniques, et qui a des caractéristiques intéressante à la fois pour le thermique et par sa taille, 4 x 4 cm, ce qui est idéal pour introduire dans un incubateur.

En introduisant cette caméra dans une couveuse, on va récupérer des images thermiques, qu’il est possible de traiter. Nous avons développé des algorithmes pour récupérer le visage du bébé  et ne pas prendre la main de l’infirmière quand elle intervient dans la couveuse, etc. Le système n’est pas encore suffisamment élaboré pour être brevetable. Nous sommes en train de monter une start-up avec un étudiant normalien, et nous y intégrerons peut-être certains éléments de ce projet.

Le traitement d’image est complété par des approches mathématiques. En utilisant différents systèmes de traitement d’image et de classification, on arrive à identifier, dans 98% des cas, des états douloureux chez les petits, y compris chez les 25 semaines. Reste à les quantifier. Il faut pour cela des indicateurs, qui permettent de construire des gradients.

La chaleur n’est pas le seul indicateur : nous enregistrons en même temps le rythme cardiaque, respiratoire, etc. Mais le thermique est riche d’enseignement, et certains aspects sont bien documentés. Il y a eu notamment des travaux en médecine vétérinaire, sur les chevaux, en Normandie, parce qu’il y a de grands élevages et que la bonne santé d’un pur-sang représente parfois des enjeux économiques importants. La médecine humaine a également travaillé ces questions. Que nous apprennent tous ces travaux ? Lorsqu’il y a une situation douloureuse, on observe une asymétrie des gradients thermiques sur chaque émission du corps. Cette asymétrie, facile à repérer, permet par exemple de mesurer la douleur chez des patients atteint de paralysie cérébrale : ce sont des enfants qui sont en général en état douloureux de façon permanente, et qui ont du mal à exprimer la douleur : quand ils sont allongés, vous prenez leur température au niveau de la plante des pieds et s’il y a un différentiel il y a de la douleur. (Quand vous êtes en état d’équilibre, il n’y a pas de différence.)

Pour le prématuré, nous nous sommes focalisés sur le visage, pour deux raisons : la première, c’est que les enfants sont en hypothermie, ils sont donc habillés, et on ne peut pas les déshabiller pour mesurer la température sur tout le corps. La deuxième raison, c’est que j’avais lu un papier, il y a une trentaine d’années, publié par une équipe japonaise qui avait fait une jolie expérience. On sait que culturellement, les Japonais expriment très peu les émotions. Dans le protocole, on faisait entendre aux gens une bande-son avec des situations traumatisantes (un peu comme dans un film d’horreur ) et les sujets ne bougeaient pas d’un iota. Mais si vous mettez une caméra thermique au niveau de leur visage, vous pouviez voir qu’ils réagissaient. D’où l’idée de se focaliser sur le visage.

Pour choisir les bons paramètres, nous avons mesuré beaucoup de choses. L’indicateur le plus intéressant, c’est la variation entre le minimum thermique et le maximum thermique recueillis. L’exemple typique, c’est un soin tout simple : on fait une ponction veineuse au niveau du poignet, et on voit les différences thermiques : l’aiguille qui s’enfonce fait mal, mais pas la ponction veineuse. C’est relativement stable d’un individu à l’autre. C’est l’indicateur le plus fiable, et il a des propriétés oscillantes un peu différentes.

Quels que soient les indicateurs retenus, cette mesure est par définition relative. Ne faut-il pas alors se concentrer sur les variations chez un même sujet?

Si, bien sûr. Ce qui est intéressant, ici, c’est de faire du temps-fréquence, d’obtenir une mesure énergétique en fonction du temps.

On utilise pour cela divers outils mathématiques. Le plus commun est l’analyse spectrale de Fourier. Une série temporelle, c’est un signal qui évolue en fonction du temps, et ces signaux ont une fonction périodique. La décomposition de Fourier est une décomposition du signal en série de périodes, de façon à en extraire la fréquence fondamentale, et les harmoniques. C’est très utilisé en audition, ou pour l’image. C’est un très bon outil, sauf qu’il ramène tout à une seule mesure : il ne rend pas compte de la modification du contenu fréquentiel de la réponse au cours du temps. En revanche, avec ce qu’on appelle les algorithmes temps-fréquence, basés sur des ondelettes de Haar par exemple, on arrive à reconstruire la représentation énergétique du signal en fonction du temps. On va pouvoir utiliser cette idée pour avoir un système d’identification automatique des états douloureux. C’est ce que nous sommes en train de faire avec un étudiant de l’Ecole normale supérieure qui apportera ses compétences mathématiques à ce projet.

Est-ce que le travail se fait aussi avec des équipes cliniques, à la fois pour recueillir leur expérience et tester des modifications des gestes de soin, par exemple?

Oui. Par exemple, nous travaillons avec trois services hospitaliers, un service à Caen, et Necker et Trousseau à Paris. Tous ces services sont très attentifs aux soins qu’ils apportent aux bébés. Et on a beaucoup appris, en la matière, au fil du temps. Quand j’ai commencé, à la fin des années 70, les bébés dans les incubateurs étaient exposés à la lumière 24h/24, avec deux conséquences : la première, c’est que le système visuel du prématuré est en avance par rapport à son développement, donc l’exposition à la lumière n’est pas optimale. En fin de grossesse, le bébé voit dans l’utérus, mais l’utérus sert de filtre protecteur. C’est très important, parce que l’expérience visuelle que va avoir le bébé in utero permet de stabiliser les réseaux neuronaux qui vont être utilisés à la naissance. Et la deuxième conséquence, c’est que si vous mettez 24/24h les enfants sous des néons, l’alternance veille/sommeil n’a aucune chance de se construire. On s’est beaucoup intéressés à cela, des publications ont été faites, et aujourd’hui cela rentre dans la pratique des services de pédiatrie : ils mettent des systèmes de couverture au-dessus des incubateurs.

L’incubateur du futur incorpore de la technologie, mais aussi des savoirs cliniques, de la biologie, de l’anatomie, des maths… avec au cœur de tout cela une attention à l’humain, à une humanité fragile, qui est en-deçà de la parole.

C’est une piste pour l’incubateur du futur : il ne sera pas seulement capable de percevoir et mesurer la douleur, il permettra aussi une gestion beaucoup plus fine de l’environnement lumineux. Les technologies mobilisées peuvent venir de secteurs très différents : nous travaillons avec le département de mécatronique des Mines, et ils ont développé pour l’industrie automobile, avec Saint-Gobain, des vitres innovantes qui s’opacifient quand vous appuyez dessus.

L’incubateur du futur, vous le voyez, incorpore de la technologie, mais aussi des savoirs cliniques, de la biologie, de l’anatomie, des maths… avec au cœur de tout cela une attention à l’humain, à une humanité fragile, qui est en-deçà de la parole, en-deçà même de la conscience de la douleur.

L’attention nouvelle portée à la douleur et à ce qui se passe chez les prématurés ouvre sur des questions sociétales.

Assurément. Les représentations sont en train d’évoluer. La douleur chez le petit a toujours été niée. Jusqu’au début des années 70, l’intervention cardiaque chez le prématuré pouvait se faire sans anesthésie. Non pas par cruauté ou par indifférence, mais parce que le modèle physiologique qu’on avait à l’époque disait qu’il n’y avait pas de transmission de l’influx nerveux. On pensait que pour ressentir de la douleur, il faut avoir une connexion thalamo-corticale : une connexion entre une structure sous-corticale – structure intégrative et voie de relais des influx sensoriels et moteurs – et le cortex, qui a une fonction d’intégration.

Pour changer d’approche, il a fallu attendre les années 90 et les données issues  des neurosciences. Les travaux sur le nouveau-né, le prématuré, et l’embryon ont montré l’existence précoce, dans le développement de l’embryon, d’un système de conscience, d’avoir un corps situé dans l’espace. Les précurseurs thalamiques en particulier sont extrêmement précoces : les connexions thalamo-corticales s’établissent in utero dès 12 semaines.

C’est intéressant d’y penser selon un point de vue sociétal : 14 semaines, en France et dans de nombreux pays, c’est l’âge légal de l’interruption de grossesse. Sur la base de ces découvertes, on se demande aujourd’hui s’il ne faudrait pas l’abaisser un peu, mais cela ouvre sur d’autres problèmes, notamment celui de la détection de la grossesse, du temps de décision... Ce sont des points sensibles : il n’est pas question d’oublier que le droit à l’avortement a été une conquête sociétale importante, et qu’un droit doit pouvoir s’exercer en pratique, sous peine de rester lettre morte. Mais d’un autre côté on ne peut pas raisonner sans prendre en compte l’évolution des connaissances. Pour dépassionner ces questions, le plus sage est d’abord de faire dialoguer les disciplines. Un colloque a été organisé récemment à la Cité des Sciences par notre laboratoire  sur « Droit et conscience » : il s’agissait de faire discuter des juristes et des chercheurs sur une question sensible : quand devient-on un sujet de droit ? Et qu’est-ce qui constitue un sujet de droit ? Une discipline seule ne peut répondre à cette question. Mais elle ne peut se dérober au débat.

François Jouen
Directeur d’études, Laboratoire Cognitions humaine et artificielle, EPHE - PSL