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Synthèse de l’ADN: les nouveaux procédés ouvrent sur des usages inédits

Les méthodes traditionnelles de synthèse de l’ADN sont lentes et coûteuses. Un procédé innovant développé par la startup Twist Bioscience utilise une plateforme en silicium qui permet de réduire le volume des réactifs tout en augmentant l’efficacité de la réaction. Ils sont capables de produire de l’ADN de haute qualité à un coût nettement inférieur à celui de leurs concurrents, ce qui intéresse les chercheurs de nombreux secteurs: industrie pharmaceutique, chimie industrielle, biologie agricole, biologie de synthèse, etc. L’entreprise explore également le potentiel de l’ADN comme solution de stockage de l’information. Ils ont notamment collaboré avec l’Université de Washington et Microsoft pour stocker deux morceaux de musique dans un brin d’ADN.

Friday
17
November 2017
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La chimie des phosphoramidites, synthétisée dans une publication du professeur Caruthers (Université du Colorado) en 1982, est la principale méthode utilisée aujourd’hui pour synthétiser l’ADN. Twist Bioscience a fait évoluer cette chimie en utilisant une plateforme en silicium, ce qui permet de réduire le volume des réactifs au point qu’ils peuvent produire un million d’oligonucléotides en même temps. Emily Leproust et son équipe sont donc deux à trois fois moins chers que la concurrence. Leur objectif est de continuer à faire baisser ce prix. Par exemple, ils ont montré que l’ADN est un excellent moyen de stocker des données à long terme. À bien des égards, il est plus fiable que la bande magnétique : il est extrêmement durable, extrêmement dense, et son format est universel - mais il reste cher. Les prochaines étapes de la réduction des coûts ouvriront sur de nombreuses applications qui pourraient transformer notre vie.

Paris Innovation Review – Twist Bioscience a développé une nouvelle méthode de synthèse de l’ADN. En quoi constitue-t-elle une rupture ?

Emily Leproust – L’ADN est composé de quatre nucléotides, l’adénine (A), la cytosine (C), la thymine (T) et la guanine (G). La chimie de la fabrication de l’ADN a une très longue histoire qui commence dans les années 1950, lorsque les chercheurs ont tenté pour la première fois de synthétiser chimiquement l’ADN. Ils avaient une bouteille de A, une bouteille de C, une bouteille de T et une bouteille de G et ils essayaient de coudre ces nucléotides ensemble. Cette recherche a fini par constituer une chimie appelée phosphoramidite, et dont la consécration académique est publiée une publication du professeur Caruthers, de l’Université du Colorado, en 1982. Cette chimie est la principale méthode utilisée aujourd’hui. Elle est à la fois très stable et pratique – les flacons de A, C, T et G sont stables pendant des semaines, voire des mois – et elle permet de créer des brins d’ADN d’une façon rapide et efficace.

L’étape suivante dans la commercialisation de la synthèse de l’ADN a été de développer du matériel et des logiciels pour contrôler cette chimie afin de produire des séquences d’ADN à la demande, car il y a beaucoup d’applications de l’ADN. En 1982, on ne pouvait fabriquer qu’un seul oligonucléotide (oligo) à la fois. Ensuite, une entreprise a imaginé un nouvel instrument avec lequel on pouvait fabriquer quatre oligos. À la fin des années 1980, une machine a pu en fabriquer 96 à la fois. C’est un moment-clé : à partir de ce moment, les chercheurs ont alors cessé de fabriquer leurs propres oligos et ont commencé à externaliser la synthèse de l’ADN, permettant l’essor de sociétés spécialisées.

C’est ici qu’intervient Twist Bioscience. Nous avons utilisé la même chimie, mais nous avons déplacé une partie du procédé sur du silicium. Nous avons été les premiers à le faire. Le transfert de la chimie des phosphoramidites au silicium nous permet de réduire le volume des réactifs à un point tel que nous pouvons produire un million d’oligoéléments en même temps, et pas seulement 96. Ces oligos produits sur des puces de silicium peuvent être transformés en un certain nombre de séquences d’ADN de plus grande valeur, qui seront utilisées pour des applications industrielles et de recherche dans les domaines de la pharmacie ou de la chimie. Par exemple, nous pouvons les transformer en ARN-guide, qu’on utilise dans l’édition de gènes avec CRISPR-Cas9, ou encore en cibles utilisées pour la découverte et le développement de médicaments ; enfin, nous pouvons aussi les utiliser pour le stockage de données.

Est-ce révolutionnaire? Diriez-vous que vous démocratisez la synthèse de l’ADN?

L’idée de faire beaucoup plus d’oligos en même temps existe depuis un certain temps. J’ai fait mon doctorat à la fin des années 1990 dans ce domaine. Cependant, la plupart de ces technologies utilisaient du verre. À ma connaissance, nous sommes la seule entreprise à avoir fait deux choses : d’abord déployer cette chimie phosphoramidite sur du silicium, et ensuite la perfectionner pour pousser la qualité à un nouveau niveau. En ce moment, quand nous synthétisons nos oligos, nous avons une erreur dans un millier de bases. Notre précédent record était de un sur 500 bases. Nous poussons vraiment la barre de la qualité encore plus loin.

Vous pouvez obtenir de l’ADN sans Twist Bioscience. Cependant, avec Twist, vous obtenez de l’ADN à un débit beaucoup plus élevé, à un coût moindre et à une qualité proche de la perfection. Nous ne mettons pas nécessairement l’ADN entre de nouvelles mains. Mais pour les utilisateurs qui existent déjà, nous leur donnons accès à plus d’ADN. Nous améliorons leur productivité: ils peuvent faire plus d’expériences, trouver ce qu’ils recherchent plus rapidement et plus efficacement.

Notre objectif est de développer notre activité de manière à rendre le clonage obsolète.

Si vous achetez un gène chez nos concurrents, il coûtera environ 25 cents par paire de base. Lorsque vous l’achetez chez Twist, il coûte 9 cents par paire de base. Nous sommes deux à trois fois moins chers que la concurrence, ce qui permet à nos clients d’acheter deux à trois fois plus d’ADN pour le même budget. L’objectif est de continuer à faire baisser ce prix.

Cela permettra de nouveaux usages. Par exemple, nous avons montré que l’ADN est un excellent moyen de stocker des données à long terme. À bien des égards, il est plus performant que la bande magnétique, mais il reste plus cher. Notre objectif est donc de pousser la technologie à réduire le coût de l’ADN de 5000 fois, 10 000 fois, voire un million, afin qu’il puisse être compétitif par rapport à la bande magnétique.

L’ADN est-il vraiment une solution idéale pour le stockage de données?

Il y a plusieurs avantages. Tout d’abord, l’ADN est ce que la nature utilise depuis des millions d’années pour stocker l’information. Notre ADN est notre disque dur. C’est ce que la nature a choisi pendant des milliards d’années d’évolution. Les données stockées dans l’ADN ont le même avantage que l’ADN lui-même, qui est une permanence extrême. C’est une molécule qui restera stable pendant des milliers d’années. Vous pouvez trouver de l’ADN lisible dans des os de mammouths âgés de 20 000 ans...

Deuxièmement, l’ADN est extrêmement dense. Pour donner une idée de l’ampleur, imaginons que nous obtenions un disque dur de la taille d’un téléphone, où vous pouvez stocker un téraoctet de données. Un millier d’entre eux, qui prendrait beaucoup d’espace physique, permettra de stocker un pétaoctet de données. Or si nous devions stocker un pétaoctet de données dans de l’ADN, cela correspondrait à la taille d’un grain de sel !

Un autre avantage de l’ADN est son format universel. Avec les supports électroniques, il n’est pas possible de lire une cassette VHS sur un lecteur de CD, ou un CD sur une prise USB, etc. Avec la plupart des supports électroniques, l’auteur et le lecteur sont les mêmes, alors que l’ADN est universel et peut aujourd’hui être lu par pas moins de cinq technologies. L’ADN est également très facile à copier. Avec une technologie de biologie moléculaire appelée PCR (Polymerase Chain Reaction), un dollar et une heure suffisent pour amplifier ce pétabyte d’ADN des millions de fois. Cela coûterait beaucoup d’argent et prendrait beaucoup de temps pour copier un millier de disques durs. L’ADN présente donc de nombreux avantages et nous croyons qu’il sera un excellent medium à l’avenir.

Diriez-vous qu’il s’agit de la technologie ultime pour le stockage de données?

L’ADN ne remplacera jamais le disque dur. Un des inconvénients de l’ADN est qu’il faut un peu de temps pour relire les données. C’est ce qu’on appelle la latence. Pour certaines applications, des réponses rapides sont nécessaires. Les disques durs conservent ici toute leur pertinence et cette différence ne devrait pas être remise en cause. L’ADN sera utilisé pour les applications où quelques heures de latence ne poseront pas de problème. Il y aura probablement une substitution pour la bande magnétique, mais pas pour le disque dur.

Par exemple, nous avons collaboré avec l’université de Washington et Microsoft pour démontrer que nous pouvions stocker des morceaux de musique dans de l’ADN. Le Festival de jazz de Montreux a identifié deux morceaux, « Smoke on the Water » de Deep Purple et « Tutu » de Miles Davis, l’université de Washington et Microsoft ont ensuite encodé les données dans l’ADN et nous avons synthétisé cet ADN. Nous l’avons relue pour nous assurer qu’elle était correcte à 100% et c’était le cas! À présent, l’ADN sera conservé à jamais dans le cadre du programme Mémoire du monde de l’UNESCO. Comme nous l’a dit le compositeur de musique Quincy Jones, il est remarquable de voir ainsi un morceau d’imagination humaine avoir une chance de ne jamais se perdre et de rester accessible à des générations très éloignées.

Prévoyez-vous de stocker d’autres archives importantes dans l’ADN?

Actuellement, notre principal effort porte sur le développement de la technologie, afin de pousser plus loin les performances de notre méthode de synthèse et de faire baisser les prix. Bien sûr, il y aura des jalons à franchir.

Pourquoi la diminution du coût de la synthèse de l’ADN est-elle si importante, en particulier pour la biologie de synthèse?

L’objectif de la biologie de synthèse est d’appliquer à la biologie les principes et méthodes de l’ingénierie. Il s’agit d’une approche qui permet de pratiquer la biologie de façon industrielle.

Lire notre article: Biologie de synthèse: quelles perspectives industrielles?

Cela signifie qu’il faut obtenir un grand nombre de points de données (data points) à partir desquels il sera possible d’en apprendre davantage sur le système étudié et de l’aménager dans la direction que vous voulez qu’il prenne. Une partie de cet apprentissage consiste à suivre les principes d’ingénierie du cycle de conception-construction-test (design-build-test). Pour mener des expériences dans le cadre de ce processus, les chercheurs ont besoin de beaucoup de gènes. Parce que nos coûts de synthèse sont beaucoup plus bas, nous leur permettons de concevoir plus d’ADN, afin qu’ils puissent construire et tester davantage et moins cher. Et plus ils testent, plus vite ils obtiennent la réponse et plus vite ils peuvent développer le système visé. Nous pensons donc que nous avons un grand impact dans ce domaine. Nous voulons continuer à faire avancer ce domaine et être l’entreprise sur laquelle les gens comptent pour faire avancer leurs recherches.

Quels sont les principaux secteurs avec lesquels vous travaillez?

Nous servons quatre secteurs d’activité et nous comptons environ 200 clients. Le premier secteur est l’industrie pharmaceutique, qui utilise notre technologie pour découvrir et développer de nouvelles thérapies et de nouveaux traitements (immuno-oncologie, vaccins ADN, médicaments biologiques, etc). Ils peuvent potentiellement utiliser notre outil CRISPR pour faire des découvertes de cibles, nos gènes pour faire des découvertes et du développement, nos produits de séquençage de prochaine génération (NSP) pour effectuer la stratification des patients pour les essais cliniques... Du côté pharmaceutique, nous servons vraiment l’ensemble du spectre.

Nous sommes également au service des entreprises de chimie industrielle qui développent de nouveaux organismes pour fabriquer des produits chimiques par fermentation du sucre. Il est bien connu que le sucre peut être fermenté pour produire de l’alcool et du CO2 – en France, on appelle ça du champagne ! Le gène de la levure peut être modifié de sorte qu’au lieu d’alcool, il puisse produire n’importe quel type de produit chimique. Il y a actuellement une ruée vers la production de ces produits chimiques spéciaux de grande valeur, qui ne sont plus produits à partir du pétrole, comme source de carbone, mais à partir de la fermentation.

Nous comptons également parmi nos clients des entreprises dans le domaine de la biologie agricole, qui développent de nouvelles méthodes de production d’engrais, de protection des plantes contre les maladies ou les intempéries. Bayer et Ginkgo viennent de lancer une coentreprise dotée de 100 millions de dollars pour développer des engrais basés non plus sur la production d’ammoniac, qui consomme beaucoup de gaz naturel, mais plutôt sur la fertilisation par une bactérie. Ce sera un énorme progrès pour la production d’aliments plus durables et moins chers. Permettez-moi de vous donner un autre exemple pour illustrer ce que la biologie agricole peut accomplir : à Hawaii, 100% des papayes ont été génétiquement modifiées pour être résistantes aux champignons. Sans ce réglage génétique, les papayes auraient disparu. La même chose se produit actuellement avec les bananes. Il y a un champignon qui est en train de détruire toutes les bananeraies et si on ne trouve pas de remède génétique, il n’ y aura bientôt plus de bananes.

Le quatrième secteur pour lequel nous travaillons est la recherche en biologie, qui utilise beaucoup d’ADN pour comprendre le fonctionnement du vivant.

Où voyez-vous Twist Bioscience dans cinq ans?

Notre objectif est de développer notre activité de manière à ce que le clonage devienne obsolète. En ce moment, beaucoup de gens clonent de l’ADN. C’est un processus très fastidieux, qui prend beaucoup de temps et n’ajoute pas beaucoup de valeur. En lui substituant notre procédé, nous ferons progresser tous les travaux des sociétés pharmaceutiques et le développement de nouvelles thérapies pour lutter contre le cancer et les maladies chroniques.

Nous aimerions également étendre à d’autres marchés – le stockage de données est l’un d’entre eux. Nous espérons disposer d’une solution de stockage dans cinq ans. Nous devons réduire les coûts pour être très compétitifs et offrir une meilleure solution que la bande magnétique, quelque chose de permanent, très dense, facile à traiter et à utiliser. Quand nous aurons achevé de développer une solution, un certain nombre d’utilisateurs actuels passeront à l’ADN parce que ses performances sont meilleures.

L’ADN est une molécule fascinante qui transformera la vie des gens. C’est le plan de la vie. Tout ce qui nous permet de vivre dans notre corps est contenu dans notre ADN. Les craintes suscitées par la génétique me semblent très exagérées. Les nombreuses applications de l’ADN synthétique nous aideront d’abord à rendre le monde plus durable et plus sain.

Emily Leproust
Directrice générale, Twist Bioscience